美国国立癌症研究所：靶向一氧化氮开辟抗癌新途径
发布日期：2009-04-24
美国国立癌症研究所（ NCI ） Keefer 博士和 Shami 博士的合作研究日前发现，一种名为 JS-K 的一氧化氮（ NO ）前药可选择性杀死 NO 敏感性白血病细胞，而对健康细胞无任何伤害，这一发现有望为发展新一代抗癌药及先导化合物开辟另一途径。
当前，人们发现的结构简单、功能多样的生物活性分子为数很少， NO 就是其中之一。气态化合物 NO 是由特定的免疫细胞如巨噬细胞释放出来，以攻击微生物和肿瘤细胞。它在脑内作为神经递质，而在心血管系统作为血管舒张有助于控制血压，但这种作用依赖于 NO 的浓度和细胞环境。因它能抑制肿瘤生长， NO 已在癌症治疗方面受到关注。如目前发展的基因疗法中就使用了表达 NO 的载体（这些疗法尚未进行临床试验），其中比较成功的是 Bauer 研发的一种基于维生素 B12 的 NO 发生器。几年前， Shami 发现白血病细胞通常对 NO 的细胞毒作用敏感。其后，他一直致力于研究如何将 NO 这一特性用于临床，但由于其功能的多样性，在临床应用中也带来许多麻烦，其中主要问题是影响血压。 Shami 认为，如果有特定的 NO 发生器，并能获得几个相应的药物用于调节血压，可避免因严重低血压而对白血病和肿瘤细胞生长不起作用的情况发生。他与 Keefer 合作开展研究。 Keefer 长期从事 NO 选择释放至靶点的研究，其方法之一包括设计在激活后只释放 NO 的前药。
l 、 NO 与消化系统癌症
一氧化氮（ NO ）作为一种信使参与炎症反应、信号传递、血管调节及免疫调节等多种功能。 NO 与消化系统的生理功能和临床病理之间也存在着广泛而密切的联系，具有通过多种途径促进消化道肿瘤生长、发展和转移的作用。
2 、 NO 与食管癌
数据表明，大多数实验性肿瘤组织中均可见诱导型一氧化氮合 （ iNOS ）的升高，产生的 NO 可增加血管通透性，加速肿瘤组织营养供应而促进肿瘤快速生长。非癌的食管鳞状上皮细胞层仅有微弱的 iNOS 表达，而食管鳞状上皮细胞癌中可检测 iNOS 的表达，甚至早期黏膜鳞状细胞癌中， iNOS 的表达也显着增加。
3 、 NO 与胃癌
研究表明，幽门螺杆菌感染与胃癌密切相关，但是幽门螺杆菌引起癌变的机制仍不完全清楚，可能是由于幽门螺杆菌感染引起活性氮产生，而导致 DNA 损伤。幽门螺杆菌感染的胃黏膜中 iNOS 和硝基酪氨酸的增高可能与胃癌的癌变有关。胃癌肿瘤组织中的一氧化氮合 （ NOS ）活性明显高于正常组织。
4 、 NO 与大肠癌
研究发现，大肠癌肿瘤组织中 iNOSmRNA 表达明显高于非肿瘤组织，肿瘤组织中 iNOS 和硝基酪氨酸有强的表达。取经细胞因子处理的含高浓度 NO 的肠癌细胞培养上清液进行体外实验，可见植物血凝素刺激和人淋巴细胞增生反应显着减少。
5 、 NO 与肝癌
原发性肝癌的肿瘤组织及癌周肝硬化组织中有较高水平的内皮型一氧化氮合 （ eNOS ）表达，提示在肝炎后肝硬化恶性转变及肝癌的进展中， NO 的产生起一定的作用，且 iNOS 的活性与肝癌血管生成密切相关，检测 NOS 的表达和活性将提供有关血管生成更多的肿瘤生物学行为信息。
6 、 NO 与胰腺癌
通过免疫组化方法研究胰腺癌肿瘤组织中 iNOS 和硝基酪氨酸，发现 iNOS 和硝基酪氨酸的表达增加，提示其在胰腺癌的发展和预后中起一定的作用。
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